Sena n'y croit pas, et pourtant c'est bien vrai, il est admis au lycée ! Et qui plus est avec sa seule et meilleure amie d'enfance, la charmante Mamori. Lui qui n'a jamais su s'intégrer au collège, se faisant régulièrement exploité par ses camarades de classe, il a développé un don rare : celui de courir à une vitesse prodigieuse. Manque de bol, il a été remarqué cette fois-ci par le dénommé Hiruma, Yôichi de son prénom, l'un des (deux) membres du club de football américain. De nature démoniaque, ce dernier va tout faire pour recruter (de force) le frêle garçon. Ainsi commence la nouvelle vie de Sena, celui qu'on surnommera plus tard "Eyeshield 21".