Yotsuba est une mignonne petite fille qui vient d'emménager en ville avec son père. Comme tous les enfants de son âge, elle ne parvient pas à rester en place, et profite de la moindre occasion pour s'amuser ou embêter (intentionnellement ou non) son monde, sauf que son degré de naïveté dépasse largement la moyenne, si bien qu'elle s'émerveille de la moindre de ses trouvailles. Dès le premier jour, elle fait très vite la connaissance de ses nouvelles voisines, Ena, Fûka et Asagi, avec qui elle va se lier d'amitié. C'est ainsi que commencent les aventures de l'"invincible" Yotsuba !

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